Die zelluläre Antwort auf Sauerstoffmangel - Heinicke, K.; Hofer, T.; Wenger, R. H.; Gassmann, M. (Deutsche Zeitschrift für Sportmedizin, 2002)
Erythropoiesis is induced by anemia, decreased ambient oxygen tension (hypoxia) e.g. at high altitude or upon exercise and by other stimuli. Erythropoietin (Epo) is a glycoprotein hormone that regulates proliferation, differentiation and maturation of erythroid cells. Hypoxia induces Epo plasma levels leading to increased red blood cell mass and hence enhanced oxygen-carrying capacity of the blood. Research on the regulation of the Epo gene revealed a general system of transcriptional regulation of a broad range of genes involved in adaptation to hypoxia. The key regulator for this oxygen-dependent gene expression is the hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), a heterodimeric transcription factor consisting of an a and a ß (ARNT) subunit. Activation of HIF-1 is critically dependent on hypoxia-induced stabilization of its a -subunit, while ARNT is not affected by the oxygen partial pressure. Until recently, the means by which cells sense alteration in oxygen tension and subsequently induce changes in HIF-1 stabilization remained obscure. The first insight of an oxygen sensing pathway came with the discovery of a family of oxygen-dependent prolyl hydroxylases responsible for the modulation of HIF-1 stability. These HIF-1 -specific prolyl hydroxylases modify HIF-1 at two specific proline residues under normoxic conditions, thereby priming HIF-1 for proteolytic degradation. This short review discusses the latest developments in this field. Erythropoiese wird induziert durch Anämie, reduzierten Sauerstoffpartialdruck (pO2 ) z.B. in großer Höhe und während körperlicher Belastung sowie durch andere Faktoren. Das Glykoprotein Erythropoietin (Epo) ist ein Hormon, welches die Proliferation, die Differenzierung und die Reifung der erythroiden Zellen reguliert. Hypoxie erhöht die Epo-Konzentration im Plasma, was zu einer Erhöhung des Erythrozytenvolumens und dadurch zu einem verbesserten O2 -Transport im Blut führt. Untersuchungen der Epo Genregulation ergaben, dass ein allgemeiner Mechanismus existiert, der die Induktion verschiedener Gene steuert, wenn der Organismus hypoxischen Bedingungen ausgesetzt wird. Die Schlüsselfunktion in dieser O2 -abhängigen Genexpression übernimmt der Hypoxie-induzierbare Faktor-1 (HIF-1), ein heterodimerer Transkriptionsfaktor, der aus einer a und einer ß (auch ARNT genannten) Untereinheit besteht. Die Aktivierung von HIF-1 ist abhängig von der Hypoxiebedingten Stabilisierung der a Untereinheit (HIF-1 ), währenddem die Stabilisierung von ARNT nicht von der O2 -Konzentration betroffen ist. Bis vor kurzem war nicht bekannt, wie Zellen die Abnahme der O2 -Konzentration wahrnehmen, was zur Stabilisierung von HIF-1 führt. Ein erster Einblick in den Mechanismus, wie die Zelle O2 -Konzentrationen misst, erfolgte mit der Entdeckung einer Familie von O2 -abhängigen Prolylhydroxylasen, welche die Stabilität von HIF-1 beinflussen. Diese Prolylhydroxylasen markieren HIF-1 unter normoxischen Bedingungen für den proteasomalen Abbau, indem sie ihn an zwei spezifischen Prolinresten modifizieren. Dieser Übersichtsartikel berichtet über die neusten Erkenntnisse auf diesem Gebiet.